農薬農業、獣医学、そして公衆衛生にとって重要な病原体媒介節足動物の耐性は、世界的な媒介昆虫防除プログラムにとって深刻な脅威となっている。これまでの研究で、吸血節足動物媒介昆虫は、チロシン代謝経路の2番目の酵素である4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD）の阻害剤を含む血液を摂取すると、高い死亡率を示すことが示唆されている。本研究では、β-トリケトン系除草剤に含まれるHPPD阻害剤の有効性を、マラリアなどの伝統的な病気、デング熱やジカウイルスなどの新興感染症、そしてオロプチェウイルスやウルスツウイルスなどの新興ウイルスの脅威を媒介する3つの主要な媒介蚊種に対して検証した。これらの種には、ピレスロイド感受性蚊とピレスロイド耐性蚊の両方が含まれていました。
ニチシドンのみが、処理された表面に吸血蚊が接触した際に顕著な蚊の防除活性を示した（メソトリオン、スルファジアジン、チアメトキサムは除く）。ニチシドンに対する感受性は、殺虫剤感受性のハマダラカ（Anopheles gambiae）と複数の耐性機構を有する蚊の系統間で有意差は認められなかった。本化合物は、試験した3種の蚊すべてに対して一貫した有効性を示し、主要な病原媒介蚊に対する広域スペクトル活性を示した。
本研究は、ニチシドンが既存の殺虫剤耐性行動委員会（IRAC）の分類とは異なる、血液消化プロセスを標的とする新たな作用機序を有することを実証しました。ニチシドンは耐性株に対する有効性と、処理済み蚊帳や室内殺虫剤散布といった既存の媒介生物防除対策との統合可能性を有しており、マラリア、デング熱、ジカウイルス感染症、その他の新興ウイルス感染症の予防・制御戦略の拡大に理想的な候補となります。
興味深いことに、世界保健機関（WHO）の標準的な生物学的検定では、吸血蚊に対して致死性がない可能性のある殺虫剤の判別濃度を試験するために、糖を摂取した蚊のみを用いています。[38] これは、吸血蚊と非吸血蚊の有効用量の潜在的な差異を考慮することの重要性を浮き彫りにしています。この差異は、残留効力と耐性発達に影響を与える可能性があります。判別用量（DD）は通常、吸血蚊のLD99値に基づいて決定されますが、昆虫の生理学的差異が感受性に影響を与える可能性があるため、吸血蚊のみを試験しても、耐性レベルの範囲を完全に反映できない可能性があります。
本研究は、3種の蚊（ハマダラカ、ネッタイシマカ、イエカ）を用いた吸血試験の有効性に焦点を当てた。この試験は、蚊が壁に着地する様子を模擬し、長時間残効性殺虫剤（IRS）による屋内処理の標的となる。ニチシドンを塗布した表面に接触した雌蚊はすべて死亡したが、他のHPPD β-トリケトン阻害剤では死滅しなかった。蚊の脚によるHPPD阻害剤の取り込みを利用することは、殺虫剤耐性を克服し、媒介生物防除を改善するための有望な戦略となる。本研究は、既存の殺虫剤スプレーの代替として、長時間残効性殺虫剤による屋内処理のためのニチシドンのさらなる研究開発の必要性を裏付けるものである。
ニチシドンの外用殺虫剤としての有効性を評価する3つの方法を比較した。局所塗布、昆虫脚塗布、ボトル塗布を用いた試験、さらに塗布方法、殺虫剤送達方法、曝露時間の違いについて分析した。
しかし、最高用量でのニューオーリンズとムクザの死亡率には差があったものの、24時間後には他のすべての濃度では、ムクザ（耐性）よりもニューオーリンズ（感受性）の方が効果的でした。
革新的な媒介生物防除戦略を探求するために、新たな殺虫化合物を発見するための有望なアプローチは、従来の神経系や解毒遺伝子を標的とする研究から、昆虫の吸血機構まで研究を拡大することです。これまでの研究では、ニチシドンは吸血昆虫に摂取された後、または溶媒を用いて局所塗布した後に表皮から吸収された後に毒性を示すことが示されています。
複数の検出方法のデータを統合することで、殺虫剤の効力評価の信頼性を向上させることができます。しかし、検討した3つの方法のうち、局所適用法は実際のフィールド条件を最も反映していないことに留意する必要があります。水溶液を用いて蚊の胸部に殺虫剤を直接適用する方法は、ハマダラカ（Anopheles gambiae sl.）への典型的な曝露を模倣するものではありません[47]が、特定の化合物に対するハマダラカの感受性を大まかに示すことはできます。ガラス板法とボトル法はどちらも脚との接触を通じて生物活性を測定しますが、その結果を直接比較することはできません。曝露時間と表面被覆率の違いは、各検出方法で観察される死亡率に大きな影響を与える可能性があるため、適切な検出方法を選択することが殺虫剤の効力を正確に評価するために重要です。
残効性殺虫剤（RIA）散布は、蚊の吸血後の休眠行動を利用し、処理済み表面との接触により蚊が殺虫剤を摂取するようにする。殺虫剤の劣化、散布面積不足、処理済み表面の取り扱い（処理後の壁の洗浄など）は、RIAの効果を著しく低下させる可能性がある。これらの問題は、2つの困難につながる。(1) 蚊は非致死量への曝露でも生存する。(2) 耐性は主に致死選択によって決定されるが、亜致死量への反復曝露は、一部の耐性個体の生存を許し、感受性低下に関連するアレルを維持することで耐性の進化を促進する可能性がある[54]。本研究では、業界標準の糖類吸血蚊ではなく吸血蚊を用いたため、既報データとの直接比較は不可能であった。しかし、ニチシドンの判別用量（DD）および用量反応曲線の形状を他の化合物のデータと比較することは有望である[47]。判別用量は、固定の曝露時間とバイアルに塗布された殺虫剤の量、そして足への実際の接触時間に応じた吸着化合物の量を組み合わせたものである。これらの結果に基づくと、ニチシドンはチアメトキサム、スピノサド、メフェノキサム、ジノテフランよりも強力であり[47]、さらなる最適化を必要とする新しい屋内用殺虫剤製剤の理想的な候補となっている。用量反応曲線の傾き（図3のLC95およびLC50の傾きを計算することで近似）を考慮すると、ニチシドンの曲線が最も急勾配であり、その高い有効性を示している。これは、別の双翅目媒介昆虫であるツェツェバエ（Glossina morsitans morsitans）に対するニチシドンの吸血試験および局所試験における過去の研究と一致している[26]。ニチシドンの有効性について、キソウ蚊（図 S1A）またはニューオーリンズ蚊（図 S1B）を吸血前にニチシドンに曝露することで簡単に試験した（ガラス板試験を使用）。ニチシドンは脚に対しても効果が持続し、吸血前にニチシドンで処理した壁に蚊が止まるシナリオをシミュレートしたが、これについてはさらなる調査が必要である。ニチシドン（および他の HPPD 阻害剤）の脚に対する有効性は、他の殺虫剤の場合と同様に、菜種メチルエステル（RME）などの補助剤との併用によって強化される可能性がある [44, 55]。吸血前の *Gnaphalium affine* に対する RME の効果を試験することにより（図 S2）、濃度 5 mg/m²で、RME などの補助剤との併用により蚊の死亡率が有意に上昇することがわかった。
様々な耐性株における未製剤ニチシドンによる蚊の殺虫動態は興味深い。VK7 2014株の死亡率が低かったのは、表皮肥厚、吸血量の減少、あるいは血液消化の促進によるものと考えられるが、これらの要因は調査していない。ニチシドンは耐性イエカ属（Culex muheza）の蚊株に対して低い毒性を示したことから、より高濃度（25～125 mg/m²）でのさらなる試験が必要であることが示唆される。さらに、イエカ属と同様に、ヤブカ属（Aedes）の蚊はハマダラカ属（Anopheles）よりもニチシドンに対する感受性が低く、これは吸血量と消化速度に関して両種の生理学的差異を示唆している可能性がある[27]。これらの差異は、血液活性型殺虫剤を評価する際に種特異的な特性を理解することの重要性を浮き彫りにしている。ニチシドンは血液依存性で作用が遅いにもかかわらず、蚊が産卵する前に、あるいは蚊の全体的な繁殖力を低下させる前に作用するため、実用的価値を持つ可能性がある。ニチシドンは、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD）を阻害することでチロシン分解経路を標的とする独自の作用機序を有するため、包括的な媒介昆虫防除戦略の一環として有望視されています。しかしながら、標的部位の変異や代謝適応による薬剤耐性発現の可能性を考慮する必要があり、現在、これらのメカニズムを解明するための更なる研究が進められています。
我々の研究結果は、ニチシドンが脚接触を介して吸血蚊を殺虫することを示しています。これは、メソトリオン、スルファジアジン、チアメトキサムでは観察されないメカニズムです。この殺虫効果は、ピレスロイド系、有機塩素系、および潜在的なカーバメート系殺虫剤を含む他のクラスの殺虫剤に感受性または高度に耐性のある蚊の系統を区別しません。さらに、ニチシドンの表皮吸収効率はハマダラカ属に限定されず、これはアカイエカ（Culex pipiens pallens）およびネッタイシマカ（Aedes aegypti）に対する有効性によって確認されています。我々のデータは、化学的に表皮吸収を促進する、または補助剤を使用するなど、ニチシドンの吸収を最適化するためのさらなる研究の必要性を裏付けています。ニチシドンは、その独自の作用機序により、メスの蚊の吸血行動を効果的に利用します。このため、ピレスロイド耐性の急速な拡大により従来の蚊駆除方法が弱まっている地域において、長期間の殺虫効果を持つ革新的な室内用殺虫スプレーや蚊帳の理想的な候補となります。
投稿日時: 2025年12月23日