農薬農業、獣医学、公衆衛生にとって重要な病原体を媒介する節足動物の薬剤耐性は、世界的な媒介生物防除プログラムに深刻な脅威を与えている。これまでの研究では、吸血性節足動物の媒介生物は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD、チロシン代謝経路の2番目の酵素）の阻害剤を含む血液を摂取すると、高い死亡率を示すことが示されている。本研究では、マラリアなどの伝統的な病気、デング熱やジカウイルスなどの新興感染症、オロプチェウイルスやウルスツウイルスなどの新興ウイルス脅威を媒介する3つの主要な蚊媒介生物種に対する、β-トリケトン除草剤中のHPPD阻害剤の有効性を調べた。これらの種には、ピレスロイド系殺虫剤に感受性のある蚊と耐性のある蚊の両方が含まれていた。
ニチシドン（メソトリオン、スルファジアジン、チアメトキサムは除く）のみが、処理された表面に吸血蚊が接触した際に顕著な蚊の駆除効果を示した。殺虫剤感受性のガンビアハマダラカと複数の抵抗性を持つ蚊の系統との間で、ニチシドンに対する感受性に有意な差は認められなかった。この化合物は、試験した3種の蚊すべてに対して一貫した有効性を示し、主要な病原体媒介蚊に対する広範囲な活性を示した。
本研究は、ニチシドンが、既存の殺虫剤耐性対策委員会（IRAC）の分類とは異なる、血液消化過程を標的とする新規の作用機序を有することを実証した。ニチシドンは耐性株に対しても有効であり、殺虫剤処理済み蚊帳や屋内殺虫剤散布といった既存の媒介昆虫対策と組み合わせる可能性を秘めているため、マラリア、デング熱、ジカウイルス感染症、その他の新興ウイルス性疾患の予防・制御戦略を拡大するための理想的な候補となる。
興味深いことに、世界保健機関の標準的なバイオアッセイでは、吸血蚊には致死量にならない可能性のある殺虫剤の識別濃度をテストするために、糖分を与えられた蚊のみを使用しています。[38] これは、吸血蚊と非吸血蚊の間で有効用量に潜在的な違いがあることを考慮することの重要性を強調しており、これは残留効果と抵抗性の発達に影響を与える可能性があります。識別用量（DD）は通常、吸血蚊のLD99値に基づいて決定されますが、昆虫の生理機能の違いは感受性に影響を与える可能性があり、したがって、吸血蚊のみをテストすると、抵抗性の範囲を完全に反映しない可能性があります。
本研究では、蚊が壁に着地する様子をシミュレートし、持続性殺虫剤による屋内処理（IRS）の標的となる吸血試験において、ガンビアハマダラカ、ネッタイシマカ、イエカの3種の蚊の有効性に焦点を当てた。雌蚊はすべてニチシドンを塗布した表面に接触すると死滅したが、他のHPPDβ-トリケトン阻害剤では死滅しなかった。蚊の脚によるHPPD阻害剤の吸収を利用することは、殺虫剤耐性を克服し、媒介昆虫の制御を改善するための有望な戦略となる。本研究は、既存の殺虫剤スプレーに代わる持続性殺虫剤による屋内処理のためのニチシドンのさらなる研究開発の必要性を裏付けるものである。
ニチシドンを外用殺虫剤として用いる際の有効性を評価する3つの方法を比較した。局所塗布、昆虫の脚への塗布、ボトル塗布を用いた試験間の違い、および塗布方法、殺虫剤の投与方法、曝露時間について分析した。
しかし、最高用量ではニューオーリンズとムクザの間で死亡率に差が見られたにもかかわらず、他のすべての濃度では、24時間後にはニューオーリンズ（感受性）の方がムクザ（耐性）よりも効果的であった。
革新的なベクター制御戦略を探求するために、新しい殺虫化合物を発見する有望なアプローチは、従来の神経系や解毒遺伝子の標的を超えて、昆虫の吸血メカニズムを含めて研究を拡大することです。これまでの研究では、ニチシドンは吸血昆虫による摂取後、または（溶媒を使用した）局所塗布後の表皮吸収後に毒性を示すことが示されています。
複数の検出方法からのデータを統合することで、殺虫剤の有効性評価の信頼性を向上させることができます。ただし、検討した 3 つの方法のうち、局所塗布法は実際の野外条件を最も反映していないことに注意する必要があります。水溶液を使用して蚊の胸部に直接殺虫剤を塗布することは、Anopheles gambiae sl. [47] への典型的な曝露を模倣するものではありませんが、特定の化合物に対する Anopheles の感受性のおおよその指標となる可能性があります。ガラス板法とボトル法はどちらも脚接触による生物活性を測定しますが、その結果は直接比較できません。曝露時間と表面被覆の違いは、各検出方法で観察される死亡率に大きく影響する可能性があるため、殺虫剤の有効性を正確に評価するには、適切な検出方法を選択することが重要です。
残留効果殺虫剤（RIA）散布は、蚊の摂食後の休息行動を利用し、処理された表面に接触すると殺虫剤を摂取させる。殺虫剤の分解、散布範囲の不足、処理された表面の取り扱い（処理後に壁を洗うなど）は、RIAの効果を著しく低下させる可能性がある。これらの問題は、次の2つの困難につながる。（1）蚊は非致死量への曝露に耐えることができる。（2）抵抗性は主に致死選択によって引き起こされるが、亜致死量への繰り返し曝露は、一部の抵抗性個体が生き残り、感受性の低下に関連する対立遺伝子を維持することによって、抵抗性の進化を促進する可能性がある[54]。業界標準の糖分摂取蚊ではなく吸血蚊を使用したため、以前に発表されたデータとの直接比較は不可能であった。しかし、ニチシドンの判別用量（DD）と用量反応曲線の形状を他の化合物のデータ[47]と比較すると、有望である。判別用量は、固定された曝露時間とバイアルに適用される殺虫剤の量と、足への実際の接触時間に応じて吸着される化合物の量を組み合わせたものです。これらの結果に基づくと、ニティシドンはチアメトキサム、スピノサド、メフェノキサム、およびジノテフランよりも強力であり[47]、さらなる最適化が必要な新しい屋内殺虫剤製剤の理想的な候補となります。用量反応曲線の傾き（図3のLC95およびLC50の傾きを計算することによって近似されました）を考慮すると、ニティシドンは最も急な曲線を示し、その高い有効性を示しています。これは、別の双翅目ベクターであるツェツェバエ（Glossina morsitans morsitans）に対する吸血および局所試験におけるニティシドンの以前の研究と一致しています[26]。キッソウ蚊（図S1A）またはニューオーリンズ蚊（図S1B）を摂食前にニチシドンに曝露することで、ニチシドンの有効性を（ガラス板試験を用いて）簡単にテストしました。ニチシドンは脚に有効であり、摂食前にニチシドンで処理された壁に蚊が着地するシナリオをシミュレートしましたが、さらなる調査が必要です。ニチシドン（および他のHPPD阻害剤）の脚に対する有効性は、他の殺虫剤で説明されているように、菜種メチルエステル（RME）などの補助剤と組み合わせることで強化される可能性があります[44、55]。摂食前に*Gnaphalium affine*に対するRMEの効果をテストすることで（図S2）、5 mg/m²の濃度で、RMEなどの補助剤との組み合わせにより蚊の死亡率が有意に増加することがわかりました。
未製剤のニチシドンによる様々な抵抗性系統の蚊の殺虫の動態は興味深い。VK7 2014系統の死亡率が低いのは、表皮の肥厚、吸血量の減少、または血液消化の促進によるものと考えられるが、これらの要因は調査していない。ニチシドンは抵抗性イエカ属のCulex muheza蚊に対して毒性が低く、より高濃度（25～125 mg/m²）でのさらなる研究が必要であることを示唆している。さらに、Culexと同様に、Aedes属の蚊はAnopheles属の蚊よりもニチシドンに対する感受性が低く、これは吸血量と消化速度に関して両種の生理学的差異を示している可能性がある[27]。これらの差異は、血液活性化殺虫剤を評価する際に、種特異的な特性を理解することの重要性を強調している。ニチシドンは吸血依存性で作用が遅いにもかかわらず、蚊が産卵する前に作用したり、全体的な繁殖力を低下させたりできるため、実用的な価値がある可能性がある。ニチシドンは、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（HPPD）を阻害することでチロシン分解経路を標的とする独自の作用機序を持つため、包括的なベクター制御戦略の一環として有望視されている。しかしながら、標的部位の変異や代謝適応による薬剤耐性の発現の可能性も考慮する必要があり、これらのメカニズムを解明するための研究が現在進行中である。
我々の研究結果は、ニティシドンが吸血蚊を脚への接触によって殺すというメカニズムを示しており、これはメソトリオン、スルファジアジン、チアメトキサムでは見られないメカニズムである。この殺虫効果は、ピレスロイド、有機塩素系、潜在的なカルバメート系殺虫剤を含む他の種類の殺虫剤に対して感受性または高度に耐性のある蚊の系統を区別しない。さらに、ニティシドンの表皮吸収効率はアノフェレス属に限定されず、イエカとネッタイシマカに対する有効性によって確認されている。我々のデータは、例えば化学的に表皮吸収を促進したり、補助剤を使用したりすることによって、ニティシドンの吸収を最適化するためのさらなる研究が必要であることを裏付けている。ニティシドンは独自の作用機序により、雌蚊の吸血行動を効果的に利用している。このため、特にピレスロイド系殺虫剤への耐性が急速に拡大し、従来の蚊の駆除方法が弱体化している地域において、殺虫効果が持続する革新的な屋内用殺虫スプレーや蚊帳の理想的な候補となる。
投稿日時：2025年12月23日
