チオストレプトンの発見と開発

       チオストレプトン非常に複雑な天然の細菌産物であり、局所薬として使用されます。動物用抗生物質また、優れた抗マラリア作用や抗がん作用もあります。現在では完全に化学合成されています。
1955 年に細菌から初めて単離されたチオストレプトンは、異常な抗生物質活性を持っています。リボソーム RNA およびそれに関連するタンパク質に結合することにより、タンパク質の生合成を阻害します。英国の結晶学者で1964年のノーベル賞受賞者であるドロシー・クロウフット・ホジキンは、1970年にこの構造を発見した。
チオストレプトンには、10 個の環、11 個のペプチド結合、広範な不飽和、および 17 個の立体中心が含まれています。さらに難しいのは、酸や塩基に対して非常に敏感であるという事実です。これは、チオペプチド抗生物質ファミリーの親化合物であり、最も複雑なメンバーです。
現在、この化合物は、化学教授KS Nicolaouとスクリップス研究所およびカリフォルニア大学サンディエゴ校の同僚たちの人工的な甘い話に屈した[Angew.化学。国際性。編集者、43、5087 および 5092 (2004)]。
英国エクセター大学化学科の上級研究員クリストファー・J・ムーディ氏は、「これは画期的な合成であり、ニコラウ・グループによる注目に値する成果である」とコメントした。ドキソルビシン D.
構造の鍵となるのは、チオストレプトンはデヒドロピペリジン環で、ジデヒドロアラニン尾部と 2 つの大環状分子 (26 員のチアゾリン含有環と 27 員のキナルコール酸系) を支えています。Nicolaouらは、生体模倣イソディールス・アルダー二量体化反応を用いて、単純な出発材料から重要なデヒドロピペリジン環を作成した。この重要なステップは、細菌がこの反応を利用してチオペプチド抗生物質を生合成するという 1978 年の提案を裏付けるのに役立ちました。
Nicolaouらは、デヒドロピペリジンをチアゾリン含有大環状分子に組み込んだ。彼らは、この大環状化合物を、キナルコール酸とジデヒドロアラニン尾部前駆体を含む構造と組み合わせました。次に、生成物を精製して得たものチオストレプトン.
同グループの2つの論文の査読者らは、この合成は「最先端技術を際立たせ、構造、活性、作用機序に関する有意義な研究に新たな地平を開く傑作である」と述べた。